LINE-1 / Retrotransposon-Aktivierung

Long Interspersed Nuclear Elements-1 (LINE-1, kurz L1) sind autonome Retrotransposons, die etwa 17 % des menschlichen Genoms ausmachen; sie kodieren die Proteine ORF1p und ORF2p, die einen Kopier-und-Einfüge-Mechanismus vermitteln, durch den sich LINE-1-Sequenzen über ein RNA-Intermediat replizieren und neue Kopien an anderer Stelle im Genom einfügen können. In somatischen Zellen werden LINE-1-Elemente normalerweise durch DNA-Methylierung, H3K9me3-Heterochromatin und das PIWI-piRNA-System zum Schweigen gebracht, doch ihre Repression schwächt sich mit zunehmendem Alter ab, wenn Heterochromatin erodiert. Reaktivierte LINE-1-Elemente können über zytosolische, revers transkribierte DNA den cGAS-STING-Signalweg des angeborenen Immunsystems auslösen, genomische Instabilität durch neue Insertionen fördern und zur entzündlichen Umgebung gealterter Zellen beitragen; Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wie Lamivudin konnten in Mausmodellen in einigen Studien LINE-1-getriebene Entzündung unterdrücken und die Gesundheitsspanne verlängern.