LMNA (Lamin-A/C-Gen; HGPS)

LMNA kodiert durch alternatives Spleißen die Kernlamina-Proteine Lamin A und Lamin C; die Lamine bilden ein filamentöses Netzwerk unterhalb der inneren Kernmembran, das mechanische Stütze bietet, peripheres Chromatin organisiert und Genexpression, DNA-Reparatur sowie Kernform beeinflusst. Eine de-novo-C→T-Transition an Position 1824 (c.1824C>T; G608G) in Exon 11 aktiviert eine kryptische Spleißstelle und erzeugt eine verkürzte, dauerhaft farnesylierte Lamin-A-Isoform namens Progerin, die das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) verursacht — ein schweres kindliches Progeroid-Syndrom mit beschleunigter kardiovaskulärer Erkrankung und einem medianen Überleben von etwa 14 Jahren. Bedeutsam ist, dass geringe Mengen desselben aberranten Spleißprodukts auch in normalen Alterungszellen ohne HGPS-Mutation akkumulieren und die Integrität der Kernlamina allgemein im Alter abnimmt, was darauf hindeutet, dass die LMNA-Biologie über das seltene Syndrom hinaus relevant ist. Lonafarnib (Zokinvy), ein Farnesyltransferase-Inhibitor, der die Farnesylierung von Progerin blockiert, erhielt im November 2020 die FDA-Zulassung für HGPS und verlängert das mediane Überleben um etwa 2,5 Jahre; weitere progerin-zielende Ansätze befinden sich in früher Erforschung.