PARP1
PARP1 (Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1) ist ein nukleäres Enzym und ein zentraler Sensor für DNA-Schäden, vor allem für Einzelstrangbrüche. Wird PARP1 aktiviert, spaltet es NAD+ und überträgt ADP-Ribose-Einheiten auf sich selbst sowie auf Zielproteine und baut so verzweigte Poly(ADP-Ribose)-Ketten (PAR) auf. PAR rekrutiert Reparaturfaktoren der Basenexzisionsreparatur, verändert die Chromatinstruktur und koordiniert die frühe DNA-Schadensantwort. Da PARP1 erhebliche Mengen NAD+ verbraucht, kann eine chronische oder übermäßige Aktivierung in alternden Geweben mit kumulativen DNA-Schäden die zellulären NAD+-Pools senken, die Aktivität NAD+-abhängiger Enzyme wie der Sirtuine reduzieren und die mitochondriale Funktion beeinträchtigen. Die Achse aus NAD+, PARP1 und Sirtuinen verbindet damit Genom-Erhalt, Energiestoffwechsel und Altern und ist Ziel von Strategien mit NAD+-Vorstufen und PARP-Inhibitoren.
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Quellen
- Verdin E. (2015). NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Sciencedoi:10.1126/science.aac4854
- Bürkle A, Virag L. (2013). Poly(ADP-ribose): PARadigms and PARadoxes. Molecular Aspects of Medicinedoi:10.1016/j.mam.2012.12.010
- Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biologydoi:10.1038/s41580-020-00313-x