Sestrine

Sestrine (SESN1, SESN2, SESN3) sind evolutionär konservierte, stressinduzierte Proteine, die mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) hemmen und AMPK (AMP-aktivierte Proteinkinase) aktivieren. SESN1 und SESN2 werden durch den Tumorsuppressor p53 bei DNA-Schäden, oxidativem Stress, Hypoxie und ER-Stress hochreguliert; SESN3 wird vorrangig durch FOXO-Transkriptionsfaktoren gesteuert. Eine Leucin-Bindungstasche in SESN2 ermöglicht direkte Leucin-Sensorik: Bei Leucin-Mangel bindet SESN2 den mTORC1-aktivierenden GATOR2-Komplex und fördert Autophagie — strukturell aufgeklärt von Wolfson, Chantranupong et al. (Science, 2016). Im Altern beschleunigen chronische mTORC1-Überaktivierung und reaktive Sauerstoffspezies den Gewebeverfall; Sestrine wirken beiden entgegen. In Drosophila teilt die muskelspezifische dSestrin-Überexpression Merkmale mit Ausdauersport — TORC2/AKT-Aktivierung und lysosomale Aktivität — über teilweise überlappende Mechanismen (Sujkowski und Wessells, 2021). In der Skelettmuskulatur sinken SESN1- und SESN3-Spiegel mit dem Alter; Zeng et al. (2018) belegen veränderte Sestrin-Expression in einer Querschnittsstudie mit Männern. Kausale Belege beschränken sich auf Assoziationsstudien, und kein Sestrin-gerichteter Wirkstoff hat klinische Studien erreicht.