Shelterin-Komplex

Der Shelterin-Komplex ist ein Sechs-Protein-Zusammenschluss — TRF1, TRF2, TIN2, TPP1, POT1 und RAP1 — der konstitutiv die TTAGGG-Wiederholungen an Chromosomenenden bedeckt und ihre Erkennung als DNA-Doppelstrangbrüche verhindert. TRF2 initiiert die t-Loop-Bildung, bei der der 3′-einzelsträngige Überhang in die Duplex-Repetitionsregion eindringt und das Ende vor der ATM-gesteuerten DNA-Schadensantwort (DDR) verbirgt; POT1, über TIN2–TPP1 rekrutiert, unterdrückt den parallelen ATR-Weg; TIN2 verbindet beide TRF-Proteine mit dem TPP1–POT1-Modul. Bei replikativer Alterung sinkt die Shelterin-Besetzung durch Telomerverkürzung unter die DDR-Suppressionsschwelle, was p53/p21-Aktivierung und irreversible zelluläre Seneszenz auslöst — den Shelterin-Status mit dem Hayflick-Limit verknüpfend. In alternden Endothelzellen wurde ein TRF1-mRNA-Rückgang von etwa 33 % bei gleichzeitigem Telomerlängenverlust von etwa 62 % beobachtet (Mir et al. 2020). RAP1, die einzige Untereinheit ohne direkten Telomer-DNA-Kontakt, moduliert die NF-κB-abhängige Genexpression und verbindet Telomerdysfunktion mit Inflamm-Aging. Kleinmoleküle gegen POT1 oder TRF2 befinden sich im präklinischen Stadium; kausale Belege beim Menschen fehlen.