Presenilin (PSEN1/PSEN2)

Presenilin 1 (PSEN1) und Presenilin 2 (PSEN2) sind Neun-Transmembran-Proteine und bilden zusammen mit Nicastrin, APH-1 und PEN-2 den katalytischen Kern des gamma-Sekretase-Komplexes. Gamma-Sekretase führt intramembrane Proteolyse an über 90 Substraten durch, darunter APP, Notch, N-Cadherin und ErbB4. PSEN1-Mutationen sind die häufigste Ursache für autosomal-dominantes frühes Alzheimer, meist mit Beginn vor dem 60. Lebensjahr; über 300 pathogene Varianten sind bekannt, die meist die Spaltung in Richtung längerer, aggregationsfreudiger Abeta42- und Abeta43-Peptide verschieben. PSEN2-Mutationen sind seltener und meist mit späterem, variablerem Beginn assoziiert. Familien mit PSEN-Mutationen, insbesondere die DIAN-Kohorte und die kolumbianische Paisa-Kohorte, waren entscheidend für die Beobachtung von Biomarker-Verläufen. Die Amyloidkaskaden-Hypothese, der diese Biologie zugrunde liegt, hat mit der Zulassung von Lecanemab (FDA 2023, EU 2025) und Donanemab (FDA 2024, EU 2025) für frühes symptomatisches Alzheimer klinische Aktualität gewonnen.