Navitoclax (ABT-263)
Navitoclax (ABT-263) ist ein oral bioverfügbares BH3-Mimetikum, das BCL-2, BCL-xL und BCL-W hemmt, indem es an deren BH3-Interaktionsgrube bindet und BAX sowie BAK verdrängt, wodurch der intrinsische Apoptoseweg aktiviert wird. Seneszente Zellen regulieren BCL-2-Familienmitglieder über ihr Anti-Apoptose-Programm (SCAP) hoch; Navitoclax nutzt dies als Senolytikum. Chang et al. (Nature Medicine, 2016) zeigten, dass ABT-263 seneszente hämatopoetische Stammzellen bei bestrahlten und gealterten Mäusen depletierte und deren Selbsterneuerung wiederherstellte — der erste In-vivo-Beleg pharmakologischer Senolyse mit Gewebenutzen. Das klinische Haupthindernis ist die BCL-xL-abhängige Thrombozytopenie: Thrombozyten sind fast ausschließlich auf BCL-xL angewiesen. Gandhi et al. (JCO, 2011, Phase I) identifizierten die Dosislimitation bei 325 mg/Tag bzw. 350 mg intermittierend; Rudin et al. (Clin Cancer Res, 2012, Phase II) verzeichneten bei 41 % der Patienten eine Grad-III/IV-Thrombozytopenie. BCL-xL-gerichtete PROTACs wie DT2216 und PZ15227 nutzen die geringe E3-Ligase-Expression in Thrombozyten für vergleichbare Senolyse bei geringerer Toxizität (Skwarska und Konopleva, Cancer Research, 2023). Stand Mitte 2026 wurden keine klinischen Studien zur Seneszenzreduktion bei Gesunden initiiert.
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Quellen
- Chang J, Wang Y, Shao L, et al. (2016). Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nature Medicinedoi:10.1038/nm.4010
- Gandhi L, Camidge DR, de Oliveira MR, et al. (2011). Phase I Study of Navitoclax (ABT-263), a Novel Bcl-2 Family Inhibitor, in Patients With Small-Cell Lung Cancer and Other Solid Tumors. Journal of Clinical Oncologydoi:10.1200/JCO.2010.31.6208
- Rudin CM, Hann CL, Garon EB, et al. (2012). Phase II Study of Single-Agent Navitoclax (ABT-263) and Biomarker Correlates in Patients with Relapsed Small Cell Lung Cancer. Clinical Cancer Researchdoi:10.1158/1078-0432.CCR-11-3090
- Skwarska A, Konopleva M. (2023). BCL-xL Targeting to Induce Apoptosis and to Eliminate Chemotherapy-Induced Senescent Tumor Cells: From Navitoclax to Platelet-Sparing BCL-xL PROTACs. Cancer Researchdoi:10.1158/0008-5472.CAN-23-2804